Wstępna ocena preparatu TFX

Katedra i Klinika Neurologii AM im. Ludwika Rydygiera, Bydgoszcz

Stwardnienie rozsiane jest chorobą dotykającą przede wszystkim ludzi młodych, u podłoża której leży wieloogniskowy proces zapalny i demielinizacja włókien nerwowych. Cechą schorzenia są nawracające rzuty lub przewlekle postępujący proces występowania ogniskowego bądź wieloogniskowego deficytu neurologicznego. (1, 2)

Bez względu na postać kliniczną narastający deficyt neurologiczny jest przyczyną niesprawności i inwalidztwa chorych. Zaledwie u 20% chorych przebieg schorzenia jest łagodny. (3) U pozostałych 80% jest ciężki, prowadzący do głębokiego deficytu neurologicznego.

W Stanach Zjednoczonych na stwardnienie rozsiane cierpi ok. 250-350 tys. osób. (4) Polska leży w strefie wysokiego ryzyka zachorowalności; wskaźniki chorobowości wahają się od 39 do 61 na 100 tys. (5)

Do tej pory nie wyjaśniono do końca etiopatogenezy schorzenia. Ma ona zapewne charakter wieloczynnikowy. Dużą rolę odgrywają zaburzenia autoimmunologiczne, genetyczne oraz czynniki środowiskowe. (2, 6-8)

U części chorych ze stwardnieniem rozsianym stwierdzono zaburzenia immunoregulacyjne polegające na upośledzeniu aktywności komórek supresorowych i interferonu-α, zredukowaniu aktywności komórek typu „natural killers" (NK), wzroście ilości interferonu-γ oraz transformacji produkcji czynnika wzrostu-α. (9-12).

Ciągle jeszcze terapia stwardnienia rozsianego dąży do zmniejszenia częstości rzutów i tempa narastania niesprawności. W ciągu ostatnich dziesięcioleci testowano bezskutecznie wiele leków: Dopiero w latach dziewięćdziesiątych potwierdzono efektywność interferonu-β i kopolimeru-1 w zmniejszaniu częstości rzutów choroby. (13-14)

Stosowanie interferonów wiąże się z licznymi przykrymi dla chorego objawami ubocznymi. Oba leki są bardzo drogie. Dwuletnia kuracja kosztuje do kilkudziesięciu tysięcy złotych. Leki te w Polsce są stosowane incydentalnie, w związku z czym istnieje potrzeba stosowania leków tańszych, pozbawionych przykrych działań ubocznych.

Przyjęcie koncepcji autoimmunologicznej stwardnienia rozsianego uzasadnia stosowanie terapii immunostymulacyjnej oraz immunorekonstrukcyjnej.

Materiał i metoda
Przeprowadzono retrospektywną ocenę leczenia preparatem TFX 12 chorych z klinicznie pewnym stwardnieniem rozsianym o przebiegu remitującym, którzy w latach 1993-97 byli pod opieką Przyklinicznej Poradni Neurologicznej Akademii Medycznej im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy.

Preparat TFX - wyciąg z grasic cielęcych, Thymus Factor X, jest wolną od lipidów i nukleotydów mieszaniną polipeptydów. W jego skład wchodzi 16 aminokwasów o nieustalonej dotychczas sekwencji. Ampułki preparatu TFX zawierają 1 ml fizjologicznego roztworu soli z dodatkiem mertiolatu oraz krystaliczne białko w ilości 10 mg. (5)

Preparat podawano domięśniowo w warunkach ambulatoryjnych w następujący sposób: przez pierwsze 20 dni 1 amp. dziennie, przez następne 20 dni 1 amp. co drugi dzień, a następnie w 10-dniowych pulsach po 1 amp. dziennie z 10-dniową przerwą między pulsami. Kurację zaplanowano na 2 lata.

W czasie leczenia chorym wykonywano podstawowe badania laboratoryjne, takie jak morfologia krwi, OB, próby wątrobowe, oznaczanie glikemii, stężenia cholesterolu, stężenia mocznika, badanie moczu. Nie wykonywano badań układu immunologicznego. Wszyscy chorzy byli poinformowani o charakterze leczenia i jego celach. Ocena leczenia miała charakter kliniczny i była przeprowadzona przez jedną osobę. Pod uwagę brano częstość rzutów choroby w czasie leczenia oraz stopień sprawności oceniany skalą EDSS wg Kurtzkego. (16) W razie wystąpienia rzutu choroby podawano steroidy.

Wyniki
Spośród 12 chorych przyjmujących preparat TFX czterech chorych przerwało leczenie ze względu na brak poprawy. W grupie 8 chorych, którzy ukończyli 2-letnie leczenie, było 6 kobiet i 2 mężczyzn w wieku od 25 do 49 lat. Średnia wieku wynosiła 38,9 ± 2,7 lat. Średni czas trwania choroby do momentu rozpoczęcia kuracji wyniósł 2,7 lat. U 5 chorych nie obserwowano rzutów choroby w ciągu 2-letniej kuracji. Ich stopień niesprawności mierzony skalą EDSS nie zmienił się.

U jednego chorego (nr 4) zanotowano jeden rzut choroby, a u innego chorego (nr 8) dwa rzuty; u obu chorych rzuty doprowadziły do pogorszenia sprawności (EDSS nr 8 = 1,5 - 2,5; EDSS nr 4 = 4,0 - 4,5). U jednego chorego (nr 1) obserwowano stopniowe pogorszenie jako wyraz przejścia postaci rzutowej w przewlekle postępującą. Mimo obiektywnego pogorszenia utrzymano leczenie na prośbę pacjenta, gdyż, jak twierdził, w czasie przyjmowania zastrzyków jego ogólne samopoczucie było lepsze.

U żadnego chorego nie obserwowano w czasie leczenia objawów ubocznych tak ogólnych, jak i związanych z miejscem wkłucia (tab. 3).

Omówienie
TFX - Finepharm (wcześniej P.F.Jelfa) jest powszechnie stosowany przez praktyków wielu specjalności u chorych z częstymi infekcjami, w astmie oskrzelowej, chorobach reumatycznych i nowotworach. Nasze własne doświadczenia kliniczne wskazują, że ma on często zbawienne działanie w opornych na leczenie zapaleniach korzeni nerwowych, tak często spotykanych w codziennej praktyce lekarskiej.

Mimo, że do tej pory nie udowodniono w przekonujący sposób wartości preparatów grasicy w leczeniu stwardnienia rozsianego, wydaje się, że istnieją teoretyczne podstawy do ich stosowania, a wstępna ocena skuteczności ich działania u przedstawionych chorych zdaje się je potwierdzać.

Wg Dąbrowkiego i Dąbrowskiej-Bernstein (17) immunomodulacyjne działanie TFX może mieć znaczenie terapeutyczne w stwardnieniu rozsianym ze względu na:

1) odnowę fizjologicznych podklas limfocytów T u chorych z nabytymi deficytami tych komórek,

2) odnowę supresyjnego działania komórek T, co zapobiega nadmiernej autoreaktywności,

3) zwiększenie zdolności limfocytów T do sekrecji limfokin, co zapobiega niepożądanym, bezpośrednim działaniom immunostymulacyjnym,

4) pośrednie wzmaganie endogennej kortykogenezy.

Ze względu na działanie immunorekonstrukcyjne są podstawy do stosowania TFX w terapii łączonej ze steroidami bądź lekami immunosupresyjnymi w okresie zaostrzeń choroby, ewentualnie w postaci progresywnej. (18, 19) Taka terapia pozwala na redukcję dawki immunosupresantów bądź steroidów zmniejszając w ten sposób ryzyko wystąpienia objawów ubocznych.

Przeprowadzona przez nas ocena skuteczności TFX w zapobieganiu rzutom ma charakter wstępny, pilotowy. U większości chorych (5/8) nie obserwowano zaostrzeń choroby w ciągu 2-letniej obserwacji. U 2/8 chorych obserwowano rzuty, w czasie których otrzymywali oni sterydoterapię, a ich stan funkcjonalny mierzony skalą EDSS Kurtzkego pogarszał się nieznacznie. U jednego pacjenta choroba zmieniła przebieg z rzutowej na postępujący, a EDSS zmienił się z 2,0 na 4,0. Warto podkreślić, że żaden z 8 chorych nie był hospitalizowany w ciągu 2 lat leczenia. Na uwagę zasługuje fakt bardzo dobrej tolerancji leku, braku objawów ubocznych ogólnoustrojowych i miejscowych - związanych ze wstrzyknięciami. W rozważaniach nie można pominąć również aspektów psychologicznych takiej terapii, co - oprócz obiektywnego farmakologicznego działania leku - mogło mieć korzystny wpływ na uzyskane wyniki.

Wieloletnia obserwacja kilkuset chorych w Poradni Przyklinicznej wskazuje, że chcą oni być leczeni, chcą mieć nadzieję, że choroba, uważana za nieuleczalną i postępującą, ulegnie zahamowaniu.

Jak już wspomniano na wstępie opublikowane w ostatnim czasie doniesienia wykazały skuteczność interferonu-1 β i kopolimeru w leczeniu remitującej postaci stwardnienia rozsianego. Szacuje się jednak, że do tej terapii kwalifikuje się co najwyżej 20-30% chorych. Wysoki koszt preparatów sprawia, że dla większości chorych w Polsce są one niedostępne.

Uzyskane przez nas wyniki nie stanowią dowodu na skuteczność TFX w leczeniu rzutowej postaci stwardnienia rozsianego ze względu na małą liczbę badanych, brak randomizacji oraz podwójnie ślepej próby, wydaje się jednak, że sugerują one konieczność wykonania badań klinicznych zaplanowanych zgodnie z obowiązującymi kryteriami.

Wpływ TFX na zmniejszenie częstości rzutów u chorych ze stwardnieniem rozsianym stanowi zachętę do prowadzenia dalszych badań.

Chociaż zbadano tylko chorych z postacią remitującą, wydaje się, że można stosować TFX również u chorych z postacią przewlekle postępującą.

Wnioski
1. Wstępna ocena wpływu TFX na zmniejszenie częstości rzutów u chorych ze stwardnieniem rozsianym wykazała remisję choroby w ciągu 2-letniej obserwacji u większości chorych (5/8), jednak mała grupa badanych oraz brak podwójnie ślepej próby i randomizacji nie pozwalają traktować wyników jako dowodu skuteczności, lecz jedynie jako zachętę do przeprowadzenia dalszych badań.

2. Wobec braku alternatywnych terapii o udowodnionej skuteczności, a także niedostępności ze względów finansowych interferonów; terapia TFX wydaje się godna polecenia do leczenia chorych z remitującą postacią stwardnienia rozsianego, zwłaszcza u tych z niewielkim deficytem neurologicznym.

Katedra i Klinika Neurologii,
Państwowy Szpital Kliniczny, ul. Sklodowskiej-Curie 9,
85-094 Bydgoszcz, tel. (0)52 21-23-31, fax: (0)52 21-23-31

Piśmiennictwo

1. Antel JP Arnmon BGW Demyelinating; diseases. W: WiIson JD, Braunwald E, Isselbacher KJ et al. Harrisson's Principles of Internal Medicine. wyd 12 New York, NY: McGraw-Hill, Inc 1991: rozdz. 356

2. Ransohoff RM. Pathogenesis of multiple sclerosis: relationship to therapeutic strategies. W: Rudick RA. Goodkin DE (red). Treatment of multiple sclerosis: trial design, results and future perspectives. London: Springer-Verlag, 1992:123-133

3. Cendrowski W. Stwardnienie rozsiane. PZWL, 1993: rozdz. 6, 22

4. Anderson DW, Ellenberg JH, Leventhal CM, Reingold SC, Rodrigues M, Silberbert DH. Revised estimate of the prevalence of multiple sclerosis in the United States. Ann Neurol 1992; 31:333-336

5. Cendrowski W. Stwardnienie rozsiane. PZWL 1993: rozdz. 2, 14

6. Martyn CN. The epidemiology of multiple sclerosis. W: Matthews WB (red) Mc Alpine's Multiple Sclerosis. Wyd 2 New York, NY: Churchill Livingstone, 1991:rozdz. 1

7. Cutler RW. Demyelinating disease. W: Rubenstein E. Federman DD (red). Scientific American Medicine: Neurology New York, NY: Scientific American, Inc. 1987: rodz. 9

8. Hafler DA, Weiner HL. MS: A CNS and systemic autoimmune disease. Immunol Today 1989;10:104-107

9. Merrill J, Jondal M, Seeley J, Ullberg M, Siden A. Decreased NK killing in patients with MS: an analysis on the level of the single effector cell in peripheral blood and cerebrospinal fluid in relation to the activity of the disease. Clin Exp Immunol 1982;47:419-430

10. Neighbour PA, Miller AE, Bloom BR. Interferon responses of leucocytes in multiple sclerosis. Neurology 1981;31:561-566

11. Sharief MK, Hentges R. Association between tumor necrosis factor alfa and disease progression in patients with multiple sclerosis. N Engl J Med 1991;325:467-472

12. Noronha A, Toscas A, Jensen MA. Interferon beta augments suppressor cell function in multiple sclerosis. Ann Neurol 1990;27:207-210

13.Johnson KP, Brooks BR, Cohen IA, Ford CC, Goldstein J et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsingremitting multiple sclerosis. Neurology 1995;45:1268-1276

14. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: Final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995;45:1277-1285

15. Dąbrowski MP, Dabrowska-Bernstein BK. Podstawy immunorekonstrukcyjnej koncepcji terapeutycznej uwzględniającej zastosowanie preparatu TFX. Terapia i Leki, 1987/XV/XXXVII; 4-5:94

16. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis. New an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-1452

17. Dąbrowski MP, Dabrowska-Bernstein BK. Clinical application of thymic hormones. Current status and perspectives. W: Immunoregulatory role of thymus. CRC Press, Inc. Boca Raton, Florida, 1990;5:204

18. Skotnicki AB, Dąbrowska-Bernstein BK, Dąbrowski MP. Perspectives in humoral thymotherapy and the existing clinical experience with TFX-Polfa. W: Thymic hormones: Immunological Mechanisms and Therapeutic Action, Kouttab NM (ed), Marcel Dekker, New York, 1988

19. Hertmanowska H, Zielińska M, Kutzner K and Skotnicki AB. The combined immunomodulatory treatment in patients with multiple sclerosis, in Proc. 2nd, Int. Workshop Neuroimmunomodulation, Dubrownik, 1986, Abstract 126