Katedra i Klinika Nefrologii Pediatrycznej AM, Wrocław

Nerczyca lipidowa, zaliczana do pierwotnych glomerulopatii,jest postacią kłębuszkowego zapalenia nerek występującą najczęściej u dzieci. Obraz histopatologiczny zależy od okresu choroby. Rozpoznawana u dzieci w wieku od 2 do 12 lat ma charakterystyczny obraz kliniczny i jest podatna na leczenie hormonami kory nadnerczy.(3,4)

Etiopatogeneza oraz czynniki wpływające na przebieg choroby nie są w pełni wyjaśnione. W leczeniu od 40 lat stosowane są hormony kory nadnerczy. U większości chorych uzyskuje się remisję. Po pierwszym rzucie w różnym okresie występują nawroty choroby. Ponowne leczenie glikokortykosteroidami na ogół jest skuteczne, jednak w niektórych przypadkach konieczna jest modyfikacja sposobu leczenia. Zwiększenie dawek prednizolonu, wydłużenie czasu leczenia nie zawsze daje pozytywny skutek. U części chorych mimo modyfikacji leczenia sterydami występuje sterydozależność, a nawet sterydoopomość. Objawy uboczne leczenia glikokortykosteroidami są poważne i brane pod uwagę w podejmowaniu decyzji o sposobie leczenia dzieci z nerczyca. Oprócz leczenia przyczynowego stosuje się leki zwalczające obrzęki.(9,10)

Obserwacje kliniczne, jak i badania doświadczalne dotyczące etiopatogenezy nerczycy "wskazują na immunologiczny charakter tego schorzenia. Pierwszy rzut choroby, jak i nawroty mają związek z infekcjami, przeważnie dróg oddechowych. Układ immunologiczny był badany przez wielu autorów.

U dzieci z nerczyca stwierdzono zaburzenia odpowiedzi humoralnej i komórkowej.(3-9,10)

Nowe techniki badań immunologicznych pozwalają różnicować komórki immunologicznie kompetentne i określają ich funkcję.

Przy założeniu, że zaburzenia układu immunologicznego odgrywają ważną rolę w etiopatogenezie i w przebiegu choroby, podejmowane są próby określenia charakteru odpowiedzi komórkowej na antygen i możliwości modulowania funkcji limfocytów T.

Podejmowane są badania nad preparatami działającymi immunomodulująco na układ odpornościowy. Są to preparaty naturalne i syntetyczne. (1,8)

W latach osiemdziesiątych w Klinice Nefrologii Pediatrycznej Akademii Medycznej we Wrocławiu prowadzono obserwacje i badania nad wpływem preparatu z grasicy cielęcej na stan kliniczny dzieci z nerczyca sterydozależną,leczonych przez długi czas sterydami kory nadnerczy z równoczesnym monitorowaniem niektórych wskaźników odporności komórkowej i humoralnej.

Preparat z grasicy cielęcej pod nazwą TFX, produkowany przez Jeleniogórskie Zakłady Farmaceutyczne Jelfa (dawniej Polfa), był z inspiracji J. Aleksandrowicza badany przez wielu naukowców: Slopka, Jaskólskiego, Czameckiego, Dąbrowskiego, Giełdanowskiego, Mackiewicza, Skotnickiego i innych. (2,5) W wyniku licznych badań określono właściwości biologiczne preparatu. Działanie preparatu w przypadku różnych schorzeń wiążących się z zaburzeniem układu odpornościowego było przedstawiane w opracowaniach monograficznych, "wyniki tych badań wykazywały, że komórki grasicy mają możliwość wytwarzania substancji biologicznie czynnych, które indukują dojrzewanie limfocytów T i wpływają na ich aktywność supresją. (2,5) Ówczesny stan wiedzy teoretycznie uzasadniał stosowanie wyciągu
z grasicy u dzieci z nerczyca sterydozależną leczonych przez długi czas hormonami kory nadnerczy.
Współczesne badania potwierdzają wpływ substancji pochodzących z grasicy na aktywność proliferacyjną limfocytów T. (5)

Kontynuując leczenie hormonami sterydowymi chorych z nerczycą lipidową sterydozależną dodatkowo zastosowaliśmy preparat TFX domięśniowo przez 28 dni, a następnie przez 10 tygodni 2 razy w tygodniu. Do badań zostało zakwalifikowanych 22 dzieci pozostających w leczeniu klinicznym. Grupą kontrolną było 20 dzieci bez objawów chorobowych w podobnym wieku. Średni wiek dzieci chorych wynosił 9 lat, SD±2,9 (od 4 do 15 lat). W grupie tej było 14 dziewczynek i 6 chłopców.

Obserwacja przebiegu choroby u dzieci leczonych wyciągiem z grasicy TFX wykazała, że nawroty choroby są rzadsze i sterydowrażliwe.

U 12 chorych rozpoznanie kliniczne potwierdzono badaniem histopatologicznym punktatu nerkowego. Czas trwania choroby wynosił od 2 do 13 lat. Pierwsze zachorowanie wystąpiło w wieku od 14 miesiąca życia do 7 roku. U wszystkich zakwalifikowanych do badań wielokrotnie występowały nawroty choroby, u wszystkich przez ostatnie 2 lata nie uzyskiwano całkowitej remisji, a jedynie częściową, z utrzymującym się białkomoczem. Próba odstawienia sterydów powodowała nawrót białkomoczu w wartościach ponad 50 mg/kg m.c.

W dotychczasowym leczeniu u dzieci z grupy zakwalifikowanej do badań nie stosowano cytostatyków.

Obserwacje stanu klinicznego osób poddanych badaniom układu odpornościowego prowadzono według ustalonego programu. Pomiary masy ciała, ciśnienia krwi, gospodarki białkowej, tłuszczowej i wskaźników przesączania kłębuszkowego, kreatyniny endogennej były kontrolowane w określonym czasie, jeden raz w tygodniu.

Badania immunologiczne wykonywano trzykrotnie: w dniu przyjęcia do leczenia klinicznego, po 28 dniach oraz po 10 tygodniach. Odsetek limfocytów T oznaczano testem rozetowym E wg Bacha i wsp., limfocytów B — metodą immunofluorescencji bezpośredniej stosując surowice antyimmunoglobulinowe, anty-IgG, anty-IgA, anty-IgM. Oznaczano również stężenie immunoglobulin G, A, M w surowicy krwi metodą jednokierunkowej dyfuzji w żelu agarowym wg Mancini. Wyniki badań poddano analizie statystycznej. Szczegółowy opis badań i ocena wyników jest umieszczona w publikacjach Jaśniaka. (4,7)

Reasumując, stwierdzono, że u dzieci ze sterydozależną nerczycą leczonych sterydami 1 mg/kg masy ciała odsetek limfocytów T był znamiennie obniżony w porównaniu z grupą dzieci zdrowych. Odsetek limfocytów B był wyższy, z wyjątkiem limfocytów B z IgA. Stężenie IgG w surowicy krwi było obniżone, stężenie IgM podwyższone. Stężenie surowicze IgA było prawidłowe.

Po 4-tygodniowej terapii preparatem TFX stwierdzono znamienny wzrost odsetka limfocytów T oraz spadek odsetka limfocytów B. Wartości stężeń immunoglobulin w surowicy nie wykazały w tym okresie większych zmian w porównaniu z okresem wyjściowym. Po 10 tygodniach stosowania preparatu TFX wartości odsetkowe limfocytów T i B oraz stężenie immunoglobulin był podobny jak w grupie kontrolnej. Stężenie surowicze IgM było nadal podwyższone.

Kliniczna ocena stanu zdrowia dzieci objętych leczeniem preparatem TFX wykazała korzystny wynik leczenia u części chorych. Po 14-tygodniowym podawaniu preparatu TFX uzyskaliśmy u 18 dzieci remisję z całkowitym ustąpieniem białkomoczu. Pozwoliło to zmniejszyć, a następnie zaprzestać podawania hormonów sterydowych. (4,6,7)

Dalsza wieloletnia obserwacja przebiegu choroby u dzieci leczonych wyciągiem z grasicy wykazała, że nawroty choroby są rzadsze i sterydowrażliwe. Nasze obserwacje o pozytywnym wpływie leczenia na dalszy przebieg choroby wymagają potwierdzenia w pogłębionych długofalowych badaniach. U czworga dzieci nie uzyskaliśmy poprawy, dzieci te zostały zakwalifikowane do diagnostyki histopatologicznej w celu weryfikacji rozpoznania. Zastosowano u nich program leczenia dużymi dawkami dożylnie podawanych sterydów.

W piśmiennictwie światowym i polskim publikowane są wyniki leczenia dzieci z nerczycą sterydozależną syntetycznymi immunomodulatorami. Najczęściej stosowany jest levamisol (Decaris), któremu przepisuje się właściwości immunoregulacyjne. Przedstawiane wyniki leczenia kształtują się podobnie, jak w naszych obserwacjach po zastosowaniu preparatu z grasicy. (1,8)

Określenie wpływu immunomodulatorów naturalnych i syntetycznych na układ immunologiczny chorych wymaga łączenia obserwacji klinicznych z wynikami badań odporności komórkowej i humoralnej. Obecne badania układu immunologicznego przy zastosowaniu nowych technik starają się wyjaśnić rodzaj zaburzeń dotyczących limfocytów T. Badano subpopulację limfocytów T z uwzględnieniem funkcji komórek supresyjnych. W ostrym okresie choroby zwiększa się liczba zaktywowanych komórek supresyjnych przy zmniejszeniu ich liczby całkowitej. Działanie immunomodulujące powoduje przyspieszenie różnicowania i proliferacji limfocytów T. Cytometria przepływowa pozwala określić fenotyp komórek immunologicznie kompetentnych i ich funkcję oraz ocenić wpływ różnych substancji immunomodulujących na zaburzoną funkcję limfocytów T. Analiza wyników uzyskanych w teście proliferacyjnym z użyciem przeciwciał monoklonalnych wykazała, że za zahamowanie odpowiedzi proliferacyjnej u chorych z nerczycą odpowiedzialne są komórki o fenotypie C 4. (3,9) Inni autorzy także obserwowali obniżoną aktywność proliferacyjną limfocytów krwi obwodowej u chorych z zespołem nerczycowym.

W doborze immunomodulatorów u dzieci z nerczycą należy brać pod uwagę nie tylko rodzaj i stopień defektu immunologicznego, ale także procesy regulujące rozwój i dojrzewanie ustroju dziecka. Grasica u dzieci produkuje hormony pozostające w ścisłym związku z hormonami decydującymi o procesie wzrastania. Długotrwałe stosowanie hormonów kory nadnerczy niewątpliwie zmienia stosunek hormonów grasicy do hormonów stymulujących rozwój dziecka.

Stosowanie preparatów z grasicy w celu immunoregulacji procesów odpornościowych w nerczycy może pośrednio zapobiegać nieprawidłowościom procesu wzrastania.

Upośledzenie funkcji grasicy zaburza procesy odpornościowe chroniące ustrój przed zakażeniem. Stosowanie preparatów z grasicy w celu immunoregulacji procesów odpornościowych w nerczycy może pośrednio zapobiegać nieprawidłowościom procesu wzrastania.

Rozważania teoretyczne Skotnickiego dotyczące współzależności grasicy z innymi narządami wydzielania wewnętrznego i ich hormonami oraz wyniki jego badań nasuwają wniosek, że u dzieci w okresie rozwoju fizycznego bardziej uzasadnione jest stosowanie immunomodulatorów naturalnych, do których należy preparat z grasicy TFX. Nowe metody badania funkcji układu immunologicznego mogą wyjaśnić mechanizm działania immunomodulującego preparatu w różnych postaciach zaburzenia funkcji grasicy. Skuteczność immunomodulacji w zapobieganiu i przełamywaniu sterydoopomości u dzieci z nerczycą ma duże znaczenie
w ochronie chorych przed objawami ubocznymi leczenia sterydami. Czy immunoregulacja zmieni przebieg choroby i będzie miała wpływ na progresję zmian w nerkach? Jest to zagadnienie ważne w ocenie rokowania, godne dalszych badań klinicznych i doświadczalnych.

Piśmiennictwo

1. Bagga Z, Sharma A et al. Levamisole therapy in corticosteroid dependent nephretic syndrome.
Pediatr Nephrol 1997;11:415-417

2. Dąbrowski M i wsp. Fizjologiczne podstawy immunoterapii grasiczopochodnym lekiem TFX. Jeleniogórskie Zakłady Farmaceutyczne, Warszawa 1987

3. Drukker A. The progression of chronic renal disease - immunological, nutritional and intrinsic renal mechanisms. Ped Pol 1997: suplement str. 15

4.Jaśniak K. Ocena skuteczności immunoterapii preparatem grasiczopochodnym TFX-Polfa u dzieci z nerczycą lipidową sterydozależną. Rozprawa doktorska, Wrocław, 1988

5.Juszczyk J. Wyciąg z grasicy TFX własności i zastosowanie kliniczne. Jeleniogórskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa, Warszawa

6. Morawska Z, Jaśniak K, Zwolińska D. TFX w zespole nerczycowym u dzieci. Terapia i Leki 1991;11:293

7. Morawska Z.Jasniak K, Zwolińska D. Immunoteraphy in children with steroid-dependent lipoid nephrosis. Abstracts. XXXVI-th Congress of European Dialisis and Transplant Association European Renal Association Goteborg, Sweden 1989:51

8. Panczyk-Tomaszewska M, Grzesiowski P, Sieniawska M. Wyniki leczenia levamisolem w zależności od sposobu odstawienia encortonu u dzieci ze sterydozależnym zespołem nerczycowym. Przegląd Ped, 1993;23,2:203-209

9. Stachowski J. Zaburzenia immunoregulacyjne w pierwotnym zespole nerczycowym. Pediatria Polska; suplement, Poznań 1997;5:31

10. Zwolińska D. Limfocyty T i B w nerczycy lipidowej i w niektórych zespołach nerczycowych u dzieci. Pol Tyg Lek 1987;62:1035-1039